خبرنامه شماره 5:

داروهای ضد انعقاد خوراکی جدید: ریواروکسابان (  (Rivaroxaban

وارفارین معروف ترین و پرمصرف ترین داروی ضدانعقاد مورد استفاده در پیشگیری و درمان بیماران با اختلالات ترومبولیک می­باشد. با وجود اثربخشی بسیار خوب وارفارین، در درمان انواع اختلالات ترومبولیک، به علت اثرات خاص این دارو از جمله تفاوت های بین فردی در جذب، متابولیسم و عملکرد دارو، تداخلات نسبتا زیاد با داروها و انواع مواد غذایی و نیاز به مانیتورینگ اثربخشی آن، استفاده از این دارو ممکن است هم برای پزشک در تجویز آن و هم برای بیمار در مصرف آن راحت نباشد. به همین دلیل در سال های اخیرهمواره سعی در ساخت و تهیه داروهای خوراکی ضدانعقاد جدید که بتوانند جایگزین وارفارین شوند بوده است.

یک دسته از داروهای ضدانعقاد خوراکی که اخیرا وارد بازار دارویی شده اند و در بالین مورد استفاده قرار می­گیرند داروهای مهار کننده مستقیم فاکتور Xa انعقادی می­باشد. مکانیسم عمل این داروها همانطور که از نام آنها برمی­آید مهار مستقیم فاکتور Xa در آبشار انعقادی می­باشد. این داروها همگی به شکل خوراکی بوده که شامل: rivaroxaban ، apixaban ، edoxaban و betrixaban می­باشد. اخیرا داروی rivaroxaban در بازار دارویی به شکل تولید داخلی در دسترس می­باشد.

در ادامه به معایب و محاسن ریواروکسابان در مقایسه با وارفارین می­پردازیم:

در مقایسه با وارفارین که اثر آن با تاخیر شروع می­شود (شروع اثر 5-7 روزه)، شروع اثر ریواروکسابان سریعتر بوده و پس از اولین دوز می­تواند اثرات ضدانعقادی خود را نشان دهد. در مقایسه با وارفارین که ممکن است به علت تفاوت های بین فردی در جذب، متابولیسم و عملکرد آن، دوز های متفاوتی در بیماران مختلف استفاده شود، دوز مورد استفاده از ریواروکسابان بسته به اندیکاسیون مصرفی در تمام بیماران یکسان می­باشد.

برخلاف وارفارین که دارای تداخلات دارویی متعددی است، میزان بروز این تداخلات با ریواروکسابان نسبت به وارفارین کمتر است. هر چند در مورد ریواروکسابان نیز مهارکننده ها و القا کننده­های آنزیم CYP-3A4 و مهارکننده های P-glycoprotein می­توانند بر متابولیسم دارو و در نتیجه اثربخشی آن تاثیر بگذارند، اما با این حال میزان تداخلات با ریواروکسابان به مراتب کمتر از وارفارین میباشد.

در مورد وارفارین میزان دریافت ویتامین K از طریق مواد غذایی می­تواند بر اثربخشی آن تاثیر قابل توجهی داشته باشد و بیمار را در ریسک ترومبوز یا خونریزی قرار دهد. در مورد ریواروکسابان چنین تداخلات غذایی مطرح نمی­باشد؛ تنها به علت اینکه جذب آن وابسته به غذاست لازم است ریواروکسابان بعد از غذا مصرف شود.

نیاز به مانیتورینگ مداوم اثربخشی وارفارین که از طریق چک ماهانه INR انجام می­شود، در مورد ریواروکسابان ضرورتی ندارد. هر چند از طریق مانیتورینگ INR میزان تبعیت از مصرف صحیح وارفارین توسط بیمار قابل ارزیابی است، اما در مورد ریواروکسابان نمی­توان مصرف واقعی دارو را ارزیابی کرد و در این موارد تنها به گفته های مریض باید اعتماد کرد.

از طرفی وارفارین خصوصیاتی دارد که میتواند نسبت به ریواروکسابان مزیت داشته باشد. وارفارین دارویی است که سالهاست توسط پزشکان برای بیماران با اختلالات انعقادی مختلف تجویز می­شود. به همین دلیل پزشکان با وارفارین و خصوصیات آن و حتی چگونگی کنترل مسمومیت با آن آشنا هستند. در حالیکه ریواروکسابان داروی جدیدی است که وارد بازار دارویی شده است و پزشکان هنوز با خصوصیات آن مخصوصا چگونگی کنترل خونریزی ناشی از آن به اندازه وارفارین احاطه ندارند.

وارفارین  نسبت به ریواروکسابان در موارد زیر به علت اثربخشی بهتر به عنوان داروی ضدانعقاد انتخابی ارجحیت دارد:

ü     در بیماران با تعویض دریچه قلب (ریواروکسابان به اندازه وارفارین اثربخشی ندارد و بیمار ممکن است در ریسک ترومبوز دریچه قرار گیرد).

ü   در بیماران با نارسایی کلیه شدید GFR<15  (در این موارد نیز ریواروکسابان به علت  اینکه دفع کلیوی دارد داروی مناسبی نیست و وارفارین به عنوان داروی ضدانعقاد خوراکی انتخابی می­باشد).

ü     بیماران با نارسایی شدید کبدی ((Chid- Pugh class B,C (در نارسایی شدید کبدی وارفارین با مانیتورینگ سطح INR می­تواند استفاده شود).

ü      در بیماران با سندرم آنتی فسفولیپید (در این بیماران در صورت نیاز به داروی آنتی کوآگولانت خوراکی وارفارین انتخابی می­باشد و  استفاده از ریواروکسابان در این بیماران پیشنهاد نمی­شود).

علاوه بر این وارفارین در موارد مسمومیت و خونریزی دارای آنتی دوت می­باشد که از ویتامینK استفاده می­شود، در حالی که برای ریواروکسابان و داروهای هم دسته آن اخیرا آنتی دوت andexanet-alfa به عنوان آنتی دوت معرفی شده است. هرچند در ایران این آنتی دوت هنوز در دسترس نمی­باشد.

موارد مصرف ریواروکسابان (مورد تایید FDA ) :

·        پروفیلاکسی ترومبوآمبولی وریدی (VTE ):

با دوز 10میلی­گرم روزانه همراه غذا

·        درمان ترومبوآمبولی وریدی و یا آمبولی ریوی:

با دوز 15 میلی­گرم روزی 2 بار برای 21روز و پس از آن 20 میلی­گرم روزانه همراه غذا.

·        فیبریلاسیون دهلیزی غیر دریچه ای:

با دوز 20 میلی­گرم روزانه همراه غذا.

موارد مصرف ریواروکسابان که هنوزمورد تایید FDA نیست:

o       سندرم کرونری حاد (پس از stable شدن بیمار با اقدامات درمانی اولیه):

در ترکیب با کلوپیدوگرل (نه تیکاگرلر یا پرسوگرل) و آسپیرین در بیمارانی که در ریسک بالای خونریزی نیستند. ریواروکسابان با دوز 2.5 mg هر 12 ساعت همراه غذا می­تواند تا یک سال ادامه یابد.

o       بیماری های شریان های کرونری و عروق محیطی:

بر اساس تشخیص و نظر پزشک در بیمارانی با ریسک بالای حوادث قلبی و عروقی و ریسک پایین خونریزی می­باشند ریواروکسابان با دوز mg 2.5 دو بار در روز می­تواند جایگزین و یا اضافه به آسپیرین شود.

o       بیماران با سابقه ترومبوسایتوپنی ناشی از هپارین (HIT ):

البته داروهای مهار کننده مستقیم ترومبین در این موارد داروی انتخابی برای جایگزینی هپارین میباشد. ریواروکسابان با دوز  15 میلی­گرم دو بار در روز برای 21 روز یا تا زمان برگشت پلاکت ها به تعداد نرمال و پس از آن در صورت اندیکاسیون درمان آنتی کوآگولانت برای طولانی مدت با دوز 20 میلی­گرم روزانه همراه غذا استفاده می­شود.

دوز ریواروکسابان در نارسایی کلیوی:

با توجه به اینکه دفع ریواروکسابان عمدتا دفع کلیوی می­باشد در بیماران با نارسایی کلیوی شدید نیاز به تعدیل دوز دارد:

v  در موارد سندرم کرونری حاد و بیماری های ایسکمیک عروق کرونری در صورتی   که<15  GFR  باشد، ریواروکسابان نباید استفاده شود.

v    در موارد فیبریلاسیون دهلیزی غیر دریچه ای:

در GFR > 50 نیاز به تعدیل دوز ندارد.

در GFR 15-50  دوز دارو به mg  15 روزانه کاهش میابد. در <15  GFR  باید از مصرف ریواروکسابان خودداری شود.

v    ترومبوآمبولی وریدی:

در GFR > 30 نیاز به تعدیل دوز ندارد.

در <30  GFR  باید از مصرف ریواروکسابان خودداری شود.

دوز ریواروکسابان در نارسایی کبدی:

در نارسایی کبدی خفیف: نیاز به تعدیل دوز ندارد.

در نارسایی کبدی متوسط و شدید: خودداری از مصرف ریواروکسابان

مصرف ریواروکسابان در بارداری:

ریواروکسابان از جفت عبور می­کند. با توجه به اینکه مصرف ریواروکسابان در دوران بارداری، ریسک خونریزی در مادر و جنین و نیز ریسک سقط جنین و زایمان زودرس را افزایش می­دهد، مصرف آن در دوران بارداری پیشنهاد نمی­شود.

مصرف ریواروکسابان در دوران شیردهی:

با توجه به اینکه ریواروکسابان در شیر ترشح می­شود، پیشنهاد به استفاده از آن در دوران شیردهی نمی­شود.

تداخلات دارویی ریواروکسابان:

با اینکه تداخلات دارویی ریواروکسابان نسبت به وارفارین به مراتب کمتر می­باشد، این دارو با مهار کننده ها و القا کننده های  CYP-3A4 و نیز مهارکننده های گلیکوپروتئین P تداخل قابل توجهی دارد. لذا در صورت شروع یا حذف هر گونه داروی جدید در بیماری که تحت درمان با ریواروکسابان می­باشد، باید با یک نرم افزار معتبر تداخلات آن با دیگر داروهای مصرفی بررسی شود.

انجام جراحی در بیماری که تحت درمان با ریواروکسابان می­باشد:

در صورت نیاز به جراحی، با توجه به نیمه عمر 7-11 ساعته ریواروکسابان، ریواروکسابان 2 تا 3 روز قبل از انجام جراحی و هر مداخله دیگری که بیمار را در ریسک خونریزی قرار دهد لازم است قطع شود.

بر خلاف وارفارین که  قبل از جراحی، از بین رفتن اثرات آن با نرمال شدن میزان  INR مانیتور می­شود، در مورد ریواروکسابان هنوز تست استانداردی که میزان اثرات ضد انعقادی آن مانیتور شود وجود ندارد. اما به نظر می­رسد سطح فعالیت نرمال فاکتور anti-Xa نشان دهنده حذف کامل ریواروکسابان و از بین رفتن اثرات آن در خون قبل از جراحی می­باشد.

در مورد ریواروکسابان به علت اینکه پس از قطع دارو اثرات ضدانعقادی آن سریعا از بین می­رود و پس از شروع مجدد آن اثرات ضد انعقادی آن سریعا در خون ظاهر می­شود، معمولا نیاز به استفاده از bridging  قبل و بعد از جراحی نمی­باشد.

چگونگی کنترل خونریزی در بیمارانی که تحت درمان با ریواروکسابان می­باشند:

پس از معرفی ریواروکسابان به عنوان یک داروی ضد انعقاد خوراکی، یکی از ایرادات مطرحه آن نسبت به وارفارین این بود که در هنگام مسمومیت، این دارو آنتی دوت نداشت. اما اخیرا آنتی دوت داروهای ضد انعقادی خوراکی مهارکننده مستقیم فاکتور Xa به نام andexanet-alfa وارد بازار دارویی شده است (هر چند این دارو هنوز  در ایران در دسترس نمی­باشد). این آنتی دوت در حال حاضر در بیماران با ریسک بالای مرگ و میر ناشی از خونریزی ناشی از ریواروکسابان و دیگر داروهای هم­دسته آن هستند استفاده می­شود. همچنین در این موارد از تزریق 4-Factor PCC نیز استفاده می­شود. اگر این درمان ها در دسترس نباشد از 3-Factor PCC نیز در ترکیب با FFP نیز استفاده می­شود. از فرآورده های آنتی فیبرینولیتیک همچون ترانگزامیک اسید و آمینوکاپرئوتیک اسید نیز می­توان در این شرایط استفاده کرد. در بیماران با خونریزی که تهدید کننده حیات نمی­باشد در حال حاضر استفاده از andexanet-alfa  و PCC پیشنهاد نمی­شود.

اگر کمتر از 8 ساعت از مصرف ریواروکسابان گذشته باشد استفاده از شارکول فعال باعث مهار جذب بیشتر دارو از دستگاه گوارش میشود. ریواروکسابان و داروهای هم دسته آن به علت میزان پروتئین بایندینگ بالا بر خلاف  دابیگاتران قابل دیالیز نمی­باشند. در موارد خونریزی خفیف، تنها قطع دارو و تحت نظر گرفتن بیمار کفایت می­کند.