خبرنامه ی شماره ی 9

داروهای مورد استفاده در درمان آنژین صدری: رانولازین (Ranolazin)

 نام تجاری:

Ranexa

اشکال دارویی:

قرص ER 500 و 1000 میلی گرمی

موارد مصرف:

- کنترل آنژین قلبی مزمن: در این بیماران باعث کاهش آنژین و بهبود میزان سطح فعالیتی بیماران می­شود. رانولازین در بیمارانی استفاده می­شوند که به بتابلوکرها پاسخ مناسب نداده باشند و یا منع مصرف بتابلوکرها را داشته باشند. همچنین می­توانند به صورت ترکیب با بتابلوکرها در صورت عدم پاسخ مناسب به این داروها در کنترل آنژین قلبی استفاده شوند.

- با اینکه مطالعات متعددی در مورد اثربخشی رانولازین در بیماران با سندرم حاد کرونری و آنژین unstable انجام شده است هنوز شواهد قطعی در مورد موثر بودن و بهبود شرایط بالینی این بیماران وجود ندارد.

- استفاده در تاکی­کاردی­های بطنی ( در اين مورد هنوز مورد تایید FDA نمی­باشد.)

مکانیسم اثر:

مكانیسم عمل رانولازین برای ایجاد اثرات ضدآنژینی دقیقا مشخص نیست. اثرات آنتی ایسکمیک و آنتی آنژینی رانولازین وابسته به کاهش ضربان قلب یا فشارخون نمی­باشد. از آنجایی که در بیماری­های قلبی که همراه با ایسکمی و هایپرتروفی بافت قلب همراه هستند  اختلال در عملکرد برخی از کانال­های سدیمی (عدم غیر فعال شدن آن­ها) افزایش ورود سدیم به داخل سلول­های بافت ماهیچه قلب اتفاق می­افتد که این افزایش ورود سدیم به داخل سلول­ها باعث فعال شدن پمپ­های سدیمی و کلسیمی می­شود که با خارج کردن سدیم باعث افزایش ورود کلسیم به داخل سلول می شود. در نهایت ورود کلسیم به داخل سلول باعث افزایش انقباض سلولی می­شود. با توجه به اینکه اختلال در غیرفعال شدن کانال­های سدیمی تاخیری در سلول­های سالم قلب اتفاق نمی­افتد بنابراین رانولازین در دوزهای درمانی بر عملکرد این کانال­ها در سلول­های سالم اثری ندارد. لذا ریسک عوارضی همچون افزایش QT و ایجاد آریتمی با این دارو در دوزهای درمانی پایین می­باشد.

این دارو ممکن است باعث افزایش بازده مصرف اکسیژن میوکارد شود که با شیفت متابولیسم میوکارد از اکسیداسیون اسیدهای چرب به اکسیداسیون گلوکز صورت می­گیرد. اما هنوز مشخص نیست که در دوز درمانی این مکانیسم رانولازین چقدر می­تواند در بیماران با بیماری­های قلبی اثر مثبت داشته باشد.

همچنین شواهدی از اثربخشی رانولازین در بهبود کنترل قند خون و کاهش حدود 3/0 درصد در هموگلوبین A1c مشاهده شده است اما اینکه رانولازین با چه مکانیسمی در کنترل قند خون عمل می­کند و نیز آیا از این اثر دارو می توان در کنترل قند خون در بیماران دیابتی استفاده شود هنوز مشخص نمی­یاشد.

فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک:

رانولازین طی مدت 3 روز و با مصرف روزانه 2 بار به سطح ثابت خونی می­رسد و عمدتا توسط CYP2D6 و CYP3A به 4 متابولیت متابولیزه می شود. دفع این دارو 75 درصد از طریق ادرار و 25 درصد از طریق مدفوع بوده و نیمه عمر آن حدود 7 ساعت و شروع اثر آن سریع و پیک اثر آن حدود 2 تا 5 ساعت می باشد.

دوزمصرفی:

دوز اولیه 500 میلی­گرم دو بار در روز می باشد که در صورت نیاز و با توجه به کنترل علائم آنژین  بیمار به 1000 میلی­گرم دو بار در روز قابل افزایش می باشد. حداکثر دوز مصرفی رانولازین، 1000 میلی­گرم دو بار در روز می باشد.

نحوه ی مصرف:

قرص های رانولازین را می توان همراه غذا یا بدون آن مصرف نمود. قرص ها باید کاملا بلعیده شده و از خرد کردن، شکستن یا جویدن آن ها خودداری شود.

تعدیل دوز:

در صورت مصرف همزمان رانولازین با داروهایی که با آن ها تداخل دارد ممکن است نیاز به تعدیل دوز وجود داشته باشد. به عنوان مثال حداکثر دوز روزانه ی رانولازین در بیمارانی که دیلتیازم، وراپامیل و دیگر مهارکننده های متوسط CYP3A مصرف می کنند باید به 500 میلی­گرم دو بار در روز محدود شود. همچنین با توجه به پاسخ بالینی لازم است دوز رانولازین در بیمارانی که به طور همزمان از مهارکننده های p-gp استفاده می کنند کاهش داده شود.

موارد منع مصرف:

1)      مصرف مهارکننده های قوی CYP3A

2)      مصرف القاکننده های CYP3

3)      نارسایی کبدی شدید

عوارض جانبی:

شایع ترین عوارض جانبی رانولازین که معمولا منجر به قطع دارو می شود عبارتند از: گیجی، سردرد، یبوست و تهوع. دوزهای بالای 1000mg دو بار در روز معمولا به سختی تحمل می­شود.

با توجه به اینکه رانولازین می­تواند باعث افزایش فاصله QT  وابسته به دوز شود (هرچند احتمال این عارضه با رانولازین پایین می­باشد)، FDA پیشنهاد می­کند مصرف آن محدود به بیمارانی شود که داروهای دیگر اثر درمانی مناسبی را ایجاد نمی­کنند. در واقع رانولازین در بیمارانی پیشنهاد می­شود که به داروهای ضد آنژین دیگر پاسخ نداده­اند.

مصرف رانولازین در بیماران با سابقه طولانی بودن فاصله QT ، در بیماران در حال مصرف سایر داروهایی که باعث افزایش فاصله QT می­شوند، بیماران با نارسایی کبدی پیشرفته و نیز بیماران مصرف کننده داروهای همزمان دیگری همچون دیلتیازم و وراپامیل که متابولیسم رانولازین را کاهش و باعث افزایش سطح پلاسمایی آن و به طبع آن افزایش فاصله QT می­شوند منع مصرف دارد.

سایر عوارض جانبی که شیوع کمتری دارند شامل موارد زیر هستند: برادی کاردی، تپش قلب، وزوز گوش، سرگیجه، درد شکمی، خشکی دهان، استفراغ، ادم محیطی، دیس پنه، هایپوتنشن و افت فشار وضعیتی.

تداخلات دارویی:

رانولازین عمدتا توسط CYP3A متابولیزه شده و سوبسترای P-glycoprotein (P-gp)  محسوب می شود. بنابراین داروهایی که باعث مهار این دو آنزیم می­شوند باعث افزایش سطح پلاسمایی آن و افزایش ریسک آریتمی ناشی از آن می­شوند.

1)      مهارکننده های CYP3A: کلاریترومایسین، نفازودون، نلفیناویر، ریتوناویر، ایندیناویر و ساکی ناویر نباید همزمان با رانولازین مصرف شوند. در مورد مهارکننده های متوسط صرفا کاهش دوز کفایت می کند.

2)      مهارکننده های P-gp: دوز رانولازین باید در بیمارانی که به طور همزمان از مهارکننده های P-gp مانند سیکلوسپورین استفاده می کنند کاهش داده شود.

3)      القاکننده های CYP3A و :P-gp از مصرف همزمان رانولازین و القاکننده های CYP3A مانند ریفامپین، ریفابوتین، ریفاپنتین، فنوباربیتال، فنی توئین، کاربامازپین و St. John’s wort باید اجتناب ورزید.

4)      مصرف همزمان با دیگوکسین ممکن است باعث بالارفتن سطح دیگوکسین شود. لذا لازم است سطح دیگوکسین به صورت دوره ای مانیتور شده و در صورت نیاز دوز آن کاهش یابد.

5)      مصرف همزمان رانولازین با سیمواستاتین ممکن است سطح سیمواستاتین را افزایش دهد لذا توصیه می شود بیمار از نظر عوارض جانبی بررسی شده و در صورت نیاز دوز سیمواستاتین کاهش یابد.

مصرف در جمعیت های خاص:

1)      بارداری: رده ی بارداری آن C بوده و تنها زمانی باید در طول بارداری مصرف شود که مزایای آن از خطرات احتمالی برای جنین بیشتر باشد.

2)      شیردهی: هنوزکاملا مشخص نیست که رانولازین در شیر ترشح می شود یا خیر، لذا تصمیم گیری درباره ی مصرف آن در این دوران بستگی به میزان اهمیت دارو برای مادر دارد.

3)      افراد مبتلا به نارسایی کبدی: مصرف رانولازین در بیماران با نارسایی کبدی شدید ممنوعیت دارد. سطح پلاسمایی رانولازین در بیماران با نارسایی کبدی متوسط 30 درصد و در بیماران با نارسایی کبدی شدید 60 درصد افزایش می یابد.

4)      افراد مبتلا به نارسایی کلیوی: در بیماران با درجات مختلف از نارسایی کلیوی غلظت پلاسمایی رانولازین ممکن است تا 50 درصد افزایش یابد. فارماکوکینتیک رانولازین در بیماران دیالیزی بررسی نشده است.