خبرنامه شماره 10:

داروهای ضد انعقاد خوراکی جدید: آپیکسابان (  (Apixaban

وارفارین معروف ترین و پرمصرف ترین داروی ضدانعقاد مورد استفاده در پیشگیری و درمان بیماران با اختلالات ترومبولیک می­باشد. با وجود اثربخشی بسیار خوب وارفارین، در درمان انواع اختلالات ترومبولیک، به علت اثرات خاص این دارو از جمله تفاوت های بین فردی در جذب، متابولیسم و عملکرد دارو، تداخلات نسبتا زیاد با داروها و انواع مواد غذایی و نیاز به مانیتورینگ اثربخشی آن، استفاده از این دارو ممکن است هم برای پزشک در تجویز آن و هم برای بیمار در مصرف آن راحت نباشد. به همین دلیل در سال های اخیرهمواره سعی در ساخت و تهیه داروهای خوراکی ضدانعقاد جدید که بتوانند جایگزین وارفارین شوند بوده است.

یک دسته از داروهای ضدانعقاد خوراکی که اخیرا وارد بازار دارویی شده اند و در بالین مورد استفاده قرار می­گیرند داروهای مهار کننده مستقیم فاکتور Xa انعقادی می­باشد. مکانیسم عمل این داروها همانطور که از نام آنها برمی­آید مهار مستقیم فاکتور Xa در آبشار انعقادی می­باشد. این داروها همگی به شکل خوراکی بوده که شامل: rivaroxaban ، apixaban ، edoxaban و betrixaban می­باشد. اخیرا داروی rivaroxaban و apixaban در بازار دارویی به شکل تولید داخلی در دسترس می­باشد.

در ادامه به معایب و محاسن آپیکسابان در مقایسه با وارفارین می­پردازیم:

در مقایسه با وارفارین که اثر آن با تاخیر شروع می­شود (شروع اثر 5-7 روزه)، شروع اثر آپیکسابان سریع بوده و پس از اولین دوز می­تواند اثرات ضدانعقادی خود را نشان دهد. در مقایسه با وارفارین که ممکن است به علت تفاوت های بین فردی در جذب، متابولیسم و عملکرد آن، دوز های متفاوتی در بیماران مختلف استفاده شود، دوز مورد استفاده از آپیکسابان بسته به اندیکاسیون مصرفی در تمام بیماران یکسان می­باشد.

برخلاف وارفارین که دارای تداخلات دارویی متعددی است، میزان بروز این تداخلات با آپیکسابان نسبت به وارفارین کمتر است. هر چند در مورد آپیکسابان نیز مهارکننده ها و القا کننده­های آنزیم CYP-3A4 و مهارکننده های P-glycoprotein می­توانند بر متابولیسم دارو و در نتیجه اثربخشی آن تاثیر بگذارند، اما با این حال میزان تداخلات با آپیکسابان به مراتب کمتر از وارفارین میباشد.

در مورد وارفارین میزان دریافت ویتامین K از طریق مواد غذایی می­تواند بر اثربخشی آن تاثیر قابل توجهی داشته باشد و بیمار را در ریسک ترومبوز یا خونریزی قرار دهد. در مورد آپیکسابان چنین تداخلات غذایی مطرح نمی­باشد؛ آپیکسابان می­تواند بدون در نظر گرفتن زمان صرف غذا قبل یا بعد از غذا استفاده شود.

نیاز به مانیتورینگ مداوم اثربخشی وارفارین که از طریق چک ماهانه INR انجام می­شود، در مورد آپیکسابان ضرورتی ندارد. هر چند از طریق مانیتورینگ INR میزان تبعیت از مصرف صحیح وارفارین توسط بیمار قابل ارزیابی است، اما در مورد آپیکسابان نمی­توان مصرف واقعی دارو را توسط بیمار ارزیابی کرد و در این موارد تنها به گفته های مریض باید اعتماد کرد.

از طرفی وارفارین خصوصیاتی دارد که میتواند نسبت به آپیکسابان مزیت داشته باشد. وارفارین دارویی است که سالهاست توسط پزشکان برای بیماران با اختلالات انعقادی مختلف تجویز می­شود. به همین دلیل پزشکان با وارفارین و خصوصیات آن و حتی چگونگی کنترل مسمومیت با آن آشنا هستند. در حالیکه آپیکسابان داروی جدیدی است که وارد بازار دارویی شده است و پزشکان هنوز با خصوصیات آن محصوصا چگونگی کنترل خونریزی ناشی از آن به اندازه وارفارین احاطه ندارند.

وارفارین  نسبت به آپیکسابان در موارد زیر به علت اثربخشی بهتر به عنوان داروی ضدانعقاد انتخابی استفاده می شود و در واقع آپیکسابان در این موارد نمی­تواند جایگزین وارفارین شود:

ü     در بیماران با تعویض دریچه قلب (آپیکسابان به اندازه وارفارین اثربخشی ندارد و بیمار ممکن است در ریسک ترومبوز دریچه قرار گیرد).

ü   در بیماران با نارسایی کلیه شدید GFR<15  ( هر چند آپیکسابان نسبت به دیگر داروهای هم­دسته خود وابستگی کمتری به دفع کلیوی دارد بر اساس اطلاعات دارویی آن در کشور کانادا نباید در بیماران با  GFR<15  استفاده شود. بر اساس اطلاعات دارویی کارخانه سازنده آمریکایی در صورت Serum creatinine ≥1.5 mg/dL and either ≥80 years of age or body weight ≤60 kg آپیکسابان با دوز 2.5 میلی گرم دوبار در روز استفاده شود).

ü     بیماران با نارسایی شدید کبدی ((Chid- Pugh class B,C (در نارسایی شدید کبدی وارفارین با مانیتورینگ سطح INR می­تواند استفاده شود).

ü      در بیماران با سندرم آنتی فسفولیپید (در این بیماران در صورت نیاز به داروی آنتی کوآگولانت خوراکی وارفارین انتخابی می­باشد و  استفاده از آپیکسابان در این بیماران پیشنهاد نمی­شود).

ü     در دوران بارداری. هر چند در دوران بارداری در صورت نیاز به داروهای ضد انعقاد استفاده از LMWH و هپارین و به خصوص LMWH ها انتخابی هستند در صورت نیاز و با توجه به شرایط بیمار وارفارین می تواند استفاده شود اما آپیکسابان و داروهای هم دسته آن هنوز جایگاهی به عنوان داروی ضدانعقاد در دوران بارداری ندارند.

علاوه بر این وارفارین در موارد مسمومیت و خونریزی دارای آنتی دوت می­باشد که از ویتامینK استفاده می­شود، در حالی که برای آپیکسابان و داروهای هم دسته آن اخیرا آنتی دوت andexanet-alfa به عنوان آنتی دوت معرفی شده است. هرچند در ایران این آنتی دوت هنوز در دسترس نمی­باشد.

موارد مصرف آپیکسابان (مورد تایید FDA ) :

·        پروفیلاکسی ترومبوآمبولی وریدی (VTE ):

با دوز  2.5 میلی­گرم دوبار در روز

·        درمان ترومبوآمبولی وریدی و یا آمبولی ریوی:

با دوز 10 میلی­گرم روزی 2 بار برای 7روز و پس از آن 5 میلی­گرم روزی دوبار ادامه می یابد. اگر لازم است دارو بیشتر از 6 ماه ادامه یابد دوز دارو به 2.5 میلی گرم روزی دوبار کاهش می یابد.

·        پیشگیری از استروک در فیبریلاسیون دهلیزی غیر دریچه ای:

با دوز 5 میلی­گرم دو بار در روز در صورتیکه  CrCl >50 mL/minute باشد. در بیماران بالای 80 سال  و در بیماران با وزن کمتر از 60 کیلوگرم و در بیماران با serum creatinine ≥1.5 mg/Dl دوز آپیکسابان به 2.5 میلی گرم روزانه کاهش می یابد.

·        در بیماران با فیبریلاسیون دهلیزی غیر دریچه ای و Post-percutaneous coronary intervention with stent placement

با دوز 5 میلی گرم روزی دو بار. در بیماران با Age ≥80 years, body weight ≤60 kg, or serum creatinine ≥1.5 mg/Dl دوز دارو به 2.5 میلی گرم روزی دوبار کاهش می یابد. در این بیماران همراه با آپیکسابان کلوپیدوگرل با یا بدون آسپرین با توجه به ریسک خونریزی و یا ترومبوز بیمار به عنوان داروی آنتی پلاکت استفاده می شود.

موارد مصرف آپیکسابان که هنوزمورد تایید FDA نیست (off-label use):

o       بیماران با سابقه ترومبوسایتوپنی ناشی از هپارین (HIT):

البته داروهای مهار کننده مستقیم ترومبین در این موارد داروی انتخابی برای جایگزینی هپارین میباشد. آپیکسابان با دوز  10 میلی­گرم دو بار در روز برای 7 روز یا تا زمان برگشت پلاکت ها به تعداد نرمال (هر کدام طولانی تر باشد) و پس از آن در صورت اندیکاسیون درمان آنتی کوآگولانت برای طولانی مدت با دوز 5 میلی­گرم روزی دو بار ادامه می یابد.

دوز آپیکسابان در نارسایی کلیوی:

هر چند آپیکسابان نسبت به دیگر داروهای هم­دسته خود وابستگی کمتری به دفع کلیوی دارد بر اساس اطلاعات دارویی آن در کشور کانادا نباید در بیماران با  GFR<15  استفاده شود. بر اساس اطلاعات دارویی کارخانه سازنده آمریکایی در صورت Serum creatinine ≥1.5 mg/dL and either ≥80 years of age or body weight ≤60 kg آپیکسابان با دوز 2.5 میلی گرم دوبار در روز استفاده شود

دوز آپیکسابان در نارسایی کبدی:

در نارسایی کبدی خفیف: نیاز به تعدیل دوز ندارد.

در نارسایی کبدی متوسط: با احتیاط استفاده شود.

در نارسایی کبدی شدید: خودداری از مصرف آپیکسابان

مصرف آپیکسابان در بارداری:

آپیکسابان از جفت عبور می­کند. با توجه به اینکه مصرف آپیکسابان در دوران بارداری، ریسک خونریزی در مادر و جنین و نیز ریسک سقط جنین و زایمان زودرس را افزایش می­دهد، مصرف آن در دوران بارداری پیشنهاد نمی­شود.

مصرف آپیکسابان در دوران شیردهی:

با توجه به اینکه هنوز مشخص نیست که آپیکسابان در شیر ترشح می­شود یا نه، پیشنهاد به استفاده از آن در دوران شیردهی نمی­شود.

تداخلات دارویی آپیکسابان:

با اینکه تداخلات دارویی آپیکسابان نسبت به وارفارین به مراتب کمتر می­باشد، این دارو با مهار کننده ها و القا کننده های  CYP-3A4 و نیز مهارکننده های گلیکوپروتئین P تداخل قابل توجهی دارد. لذا در صورت شروع یا حذف هر گونه داروی جدید در بیماری که تحت درمان با آپیکسابان می­باشد، باید با یک نرم افزار معتبر تداخلات آن با دیگر داروهای مصرفی بررسی شود.

انجام جراحی در بیماری که تحت درمان با آپیکسابان می­باشد:

در صورت نیاز به جراحی، با توجه به نیمه عمر 8 تا 15 ساعته آپیکسابان، آپیکسابان 2 تا 3 روز قبل از انجام جراحی و هر مداخله دیگری که بیمار را در ریسک خونریزی قرار دهد لازم است قطع شود. در مورد جراحی های با ریسک خونریزی بالاتر ممکن است فاصله زمانی بیشتری قبل از جراحی آپیکسابان قطع شود و در مورد جراحی های با ریسک خوریزی کمتر ممکن است آپیکسابان در فاصله کمتری قبل از جراحی قطع شود.

بر خلاف وارفارین که  قبل از جراحی، از بین رفتن اثرات آن با نرمال شدن میزان  INR مانیتور می­شود، در مورد آپیکسابان هنوز تست استانداردی که میزان اثرات ضد انعقادی آن مانیتور شود وجود ندارد. اما به نظر می­رسد سطح فعالیت نرمال فاکتور anti-Xa نشان دهنده حذف کامل آپیکسابان و از بین رفتن اثرات آن در خون قبل از جراحی می­باشد.

در مورد آپیکسابان به علت اینکه پس از قطع دارو اثرات ضدانعقادی آن سریعا از بین می­رود و پس از شروع مجدد آن اثرات ضد انعقادی آن سریعا در خون ظاهر می­شود، معمولا نیاز به استفاده از bridging  با داروهای ضد انعقاد دیگر قبل و بعد از جراحی نمی­باشد.

پس از انجام جراحی نیز به محض اینکه وضعیت بیمار stable شد و دیگر بیمار در ریسک خونریزی نبود مصرف آپیکسابان می تواند مجددا شروع شود. در مورد جراحی های با ریسک بالای خونریزی پس از جراحی معمولا مصرف آپیکسابان 2 تا 3 روز پس از اتمام جراحی شروع می شود.

چگونگی کنترل خونریزی در بیمارانی که تحت درمان با آپیکسابان می­باشند:

پس از معرفی آپیکسابان و دیگر داروهای هم­دسته آن به عنوان یک داروی ضد انعقاد خوراکی، یکی از ایرادات مطرحه آن نسبت به وارفارین این بود که در هنگام مسمومیت، این دارو آنتی دوت نداشت. اما اخیرا آنتی دوت داروهای ضد انعقادی خوراکی مهارکننده مستقیم فاکتور Xa به نام andexanet-alfa وارد بازار دارویی شده است (هر چند این دارو هنوز  در ایران در دسترس نمی­باشد). این آنتی دوت در حال حاضر در بیماران با ریسک بالای مرگ و میر ناشی از خونریزی ناشی از آپیکسابان و دیگر داروهای هم­دسته آن هستند استفاده می­شود. همچنین در این موارد از تزریق 4-Factor PCC نیز استفاده می­شود. اگر این درمان ها در دسترس نباشد از 3-Factor PCC در ترکیب با FFP استفاده می­شود. از فرآورده های آنتی فیبرینولیتیک همچون ترانگزامیک اسید و آمینوکاپرئوتیک اسید نیز می­توان در این شرایط استفاده کرد. در بیماران با خونریزی که تهدید کننده حیات نمی­باشد در حال حاضر استفاده از andexanet-alfa  و PCC پیشنهاد نمی­شود.

اگر کمتر از 6 ساعت از مصرف آپیکسابان گذشته باشد استفاده از شارکول فعال باعث مهار جذب بیشتر دارو از دستگاه گوارش میشود. آپیکسابان و داروهای هم دسته آن به علت میزان پروتئین بایندینگ بالا بر خلاف  دابیگاتران قابل دیالیز نمی­باشند. در موارد خونریزی خفیف، تنها قطع دارو و تحت نظر گرفتن بیمار کفایت می­کند.

ویرایش علمی :

دکتر مریم مهرپویا )متخصص داروسازی بالینی، عضو هیات علمی دانشگاه علوم پزشکی همدان(